阿拉吉歐症候群
阿拉吉歐徵候群(Alagille Syndrome)
台大醫院小兒部 葉俊男醫師/倪衍玄醫師

新生兒的生理性黃疸,通常在出生後一兩週就會自然痊癒。如果黃疸持續超過兩週以上,尤其到了滿月以後黃疸仍未消退,便是所謂的「延遲性黃疸」,極可能意味寶寶的肝膽系統出了問題,需要及早診察治療。

在延遲性黃疸裡面,最為家長所熟知的,就是所謂的「膽道閉鎖症」。膽道閉鎖症是因為連接肝臟與腸道的膽道阻塞不通,使得肝臟代謝的0物無法藉由膽道排出至腸道之中,於是膽汁鬱積在肝內,黃疸愈來愈高,肝臟逐漸硬化導致肝臟衰竭。膽道閉鎖症需要及早診斷與開刀治療,開刀的方法為葛西式手術,將肝臟與腸道接 通,黃疸才能順利排出。另外一類造成嬰兒延遲性黃疸的原因,是肝內膽汁滯留(或稱膽汁鬱積),這類的疾病並非因為肝外膽道不通造成膽汁鬱積,而是由於肝細 胞本身的病變,或者膽汁由肝細胞運送至肝內膽管的過程出了問題,因此葛西式手術對這類疾病並無助益。這類的疾病包含過去所熟知的巨細胞病毒所引起的新生兒 肝炎,或者一些因為基因的缺陷使肝細胞的膽汁排泄功能出了問題(通稱為「進行性肝內膽汁滯留症」)。有關於進行性膽汁滯留症的介紹,可以詳見上一期兒童肝 膽疾病防治基金會會刊的介紹。

本文所要介紹的,是另外一個也會引起新生兒延遲性黃疸的疾病,叫做阿拉吉歐徵候群(Alagille Syndrome)。阿拉吉歐徵候群是一個與遺傳有關的疾病,它是由於人類第20號染色體上一個叫做Jagged 1的基因突變所造成。臨床上病童除了有黃疸,還可能有先天性心臟血管疾病(周邊肺動脈狹窄、法洛氏四合症或更複雜的心臟病)、特殊的外觀長相(前額突出、眼距寬、眼窩深、下巴尖、鼻樑凸)、骨骼結構異常(蝴蝶狀脊椎骨)、以及眼球角膜周邊出現渾濁的初生兒環(Posterior embryotoxon)。

肝臟方面的表現,阿拉吉歐徵候群的病童通常在出生後兩三個月內便會有黃疸,抽血檢查會發現 體內的膽紅素及膽汁酸皆升高,這是膽汁無法排泄的緣故。病童的肝臟組織切片在顯微鏡下可發現其肝內膽管的數目減少,究竟是Jagged 1基因的突變造成膽汁排泄異常以致於肝內膽道損失、數目減少,還是先天上膽道發育就因為Jagged 1基因的異常而發育不正常造成膽汁排泄的缺陷,其病理機轉目前仍不得而知。有一半左右的病童隨著年紀增長黃疸會逐漸改善,變成僅在身體生病時黃疸才會變得 明顯:但膽汁鬱積無法藉由腸道排出而造成身體搔癢卻沒有隨之減緩,身體搔癢反倒是阿拉吉歐徵候群病人演變成慢性肝臟疾病時最困擾病人的症狀。有些病人會因 為膽汁鬱積而在皮膚上出現黃疣(xanthoma)。

病人因為膽汁的排出異常,腸道內的膽鹽濃度變低,故影響到腸道脂肪的吸收,連帶影響必需脂肪酸及脂溶性維生素的吸收不足。所以阿拉吉歐徵候群的病人可能會 有凝血功能異常(維他命K缺乏)、佝僂病(維他命D缺乏)、視網膜病變(維他命E和維他命A缺乏)、周邊神經病變及肌肉病變(維他命E缺乏)。因為長期脂肪的吸收不良而造成身體熱量攝取不足,50%至90%的病童會有生長遲緩。也有證據顯示生長遲緩可能繼發於這些病人的內分泌方面問題,而且他們的生長遲緩無法以施打生長激素來改善。


阿拉吉歐徵候群雖然是一個遺傳性的疾病,但是病人臨床上的表現卻差異很大,前文所描述的臨床表現也不是每個病人都會出現。教科書上粗略估計的盛行率為每十 萬個活產嬰兒有一個為阿拉吉歐徵候群,但這個數字可能低估了實際的情形,因為有的病人肝膽問題的表現明顯會因延遲性黃疸就醫,有的病人臨床上則只有心臟方面的問題,有時候我們看到這些求診病童的父母臉部長相特徵就是典型的“阿拉吉歐”臉,而檢查起來卻完全沒有心臟、肝膽或脊椎骨的變化,但基因檢查又可見 Jagged 1基因的突變。阿拉吉歐徵候群的病人預後有75%至80%可以存活20年以上,這尚且不包含那些臨床表現輕微而未被診斷出阿拉吉歐徵候群的“病人”。在嬰幼兒早期的死亡原因主要和心臟方面的異常嚴重度相關,晚期的死亡原因與臨床上的問題才是因為慢性肝臟衰竭導致。

治療方面:心臟血管方面的問題需要長期的追蹤甚至開刀矯正;而肝內膽汁鬱積及膽汁酸排出異常就如同其他慢性膽汁滯留症的病童一般的原則。(1)改以含較高比例中鏈三酸甘油酯(Medium-chain triglyceride)的奶粉餵食病嬰,長大後的病童也應增加中鏈三酸甘油酯的攝取以補充脂肪的吸收不足,(2) 脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)的補充。身體皮膚的搔癢難耐在阿拉吉歐徵候群的病人尤其比其他慢性膽汁滯留症的病人來的嚴重,除了可以給予抗組織胺止癢,有些病人可以靠服用足量Cholestyramine獲得改善,約有一半的病人可以藉由服用Rifampin減少肝細胞對膽汁酸的吸收而改善症狀。

有一定比例的阿拉吉歐徵候群病人最後需要換肝治療。需要換肝的原因包括嚴重的膽汁鬱積、慢性肝臟衰竭、因為肝硬化引起的門脈高壓、嚴重而無法忍受的皮膚搔癢。最近的研究報告顯示阿拉吉歐徵候群的病童在換完肝後5至8年間,身高體重方面的生長遲緩會逐漸改善而追上同年齡的正常兒童,所以生長遲緩在換肝經驗與 術後照顧愈見成熟的今天,也成為可以換肝的一個條件。特別要注意的是,換肝手術在阿拉吉歐徵候群的病童要比因其他原因換肝有更高的風險,因為阿拉吉歐徵候 群的病童可能併存有心肺方面的先天異常;再者如果要作親屬間的活體肝臟移植,捐肝者(父親或母親)的評估也需注意,曾有研究報告發現臨床上正常的捐肝者(父母親)術前肝臟組織切片檢查也有肝內膽管數目減少的情形,就曾經有病例報告這樣的肝臟移植到病童身上以後無法正常運作而導致換肝失敗死亡。

綜而言之,阿拉吉歐徵候群是一個因為基因異常而造成肝內膽汁鬱積的疾病,臨床上可能同時伴有心臟血管、骨骼、眼睛方面異常及特殊長相。大部份的病人雖有一些問題,但大致上可以過正常生活。治療上與其他的慢性膽汁滯留疾病相同,包含支持療法、中鏈三酸甘油酯與脂溶性維生素的補充。少部分的病人最後可能還是需 要肝臟移植,術前詳細的評估阿拉吉歐病患的心肺狀況與捐肝者的肝臟是很重要的。