肝內膽汁滯留症
淺談兒童膽汁鬱積症
行政院衛生署立金門醫院小兒科彭彥士主任 
台大醫院 外科部何明志醫師審稿

所謂的膽汁鬱積,特別是指很多疾病所共有的症候(在兒童,尤其是肝臟或膽管系統異常的疾病);其定義是膽汁的正常生成或循環過程中,遭到異常干擾時 所表現的臨床症狀(黃膽、搔癢等);顯微鏡下會看到肝臟組織有膽汁堆積並有肝細胞的發炎反應;血液檢查則可發現: 直接(或間接)型膽紅素跟膽鹽化合物濃度的同時不正常升高。值得一提的是,本文所指的膽汁鬱積和一般所謂的”黃膽”(單指膽紅素的增加)不同;如嬰兒生理性的黃膽、某些只影響膽紅素代謝的少數疾病,如Dubin-Johnson syndrome 和 Rotor syndrome…等。

引 發兒童膽汁鬱積的原因很多,通常可粗分為阻塞型和肝細胞型;其中阻塞型則根據病變的所在區分為肝內型和肝外型。表一說明了兒童常見引起膽汁鬱積的原因。臨 床上,很多膽汁鬱積的病人因為黃膽(直接型膽紅素的升高)求診,並且可偵測到閒接型膽色素跟膽鹽化合物同時上升(同時合併血氯濃度升高)。長期下來因為膽 汁排泄不良而有搔癢症、血脂肪異常(血膽固醇有時可高達4000mg/dL 以上),以及因膽固醇不正常堆積皮層,而造成黃色瘤(Xanthomas)等。

長期的膽汁鬱積症最大的影響在肝臟對各類的營養素吸收利用 障礙,因而造成蛋白質-熱量營養不良症。對於醣類的代謝分解異常,容易使血糖忽高忽低;肝臟合成蛋白質的能力減少,而且環型側鏈氨基酸(aromatic amino acids)代謝變差,導致血中此類氨基酸濃度增加,進而使得腦中血清素(serotonin)增加,而血清素又是神經傳導物質的前驅物,因而容易產生肝腦病變。至於脂肪吸收方面,因肝細胞合成分泌膽鹽的能力變差,肝臟對腸肝循環回收膽酸能力變差,使得膽酸大量流失;再加上這些病人常有門 脈高壓,間接影響脂肪吸收不良,因此極容易有脂肪痢(steatorrhea)和脂溶性維生素吸收不良等症狀。而長期的脂溶性維生素不足,如維生素A 缺乏會造成夜盲、乾眼症及角質病變 (kerotopathy);維生素D 缺乏會造成軟骨症;維生素E 缺乏會造成貧血及肌肉神經病變;維生素K缺乏會造成凝血功能障礙。礦物質的吸收障礙則可能有缺鐵性貧血(鐵缺乏);感覺神經缺損、皮膚病變、免疫缺乏(鋅缺乏) ;骨生成不良;易骨折(鈣不足)等。

照顧兒童膽汁鬱積症的重點必須注意以下


1. 預防或治療蛋白質-熱量營養不良。

2. 補充各類營養素,包括維生素及礦物質,以預防缺乏症發生。

3. 降低發生低血糖,肝腦病變,與感染的發生。

4. 避免有毒物質如氨的產生。

5. 改善生長發育與生活品質。

6. 對於需要進行肝臟移植的病人,應盡量達到最好的營養狀態,以提高手術的成功率。

因此,對於膽汁鬱積病患的營養調配方面,我們建議熱量的攝取約為一般正常建議量的150%(對於嬰兒就是150Kcal/kg/day,其他年齡層則根據RDA建議攝取量而定)。而建議蛋白質攝取量維持在2-3 gm/kg/day,有的病例則根據臨床需求狀況提高到3.8 gm/kg/day。脂肪的攝取需以中鏈三甘油酯為主(佔總脂肪攝取量40-80%),因為中鏈三酸甘油酯不需經過膽鹽

乳糜化及胰解脂脢的輔助,可直接消化吸收進入肝門靜脈,適合膽汁鬱積病患,但宜由低量、並採少量多餐的方式開始添加。對於必需脂肪酸的攝取要足夠,亞麻油酸應佔總熱量攝取的 2-3%。維生素方面:水溶性維生素可以標準劑量之綜合維他命補充,但是脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)則因寶寶的特殊吸收狀況,需要另外適時補充 並定期監測評估(參考表二)。礦物質方面,針對膽汁鬱積的病人則建議額外補充鋅(1-2 mg/k/day)、鈣(225-1000 mg/k/day) 、磷(25-50 mg/k/day) 、鐵(3-5 mg/k/day)等。除了補充各類不足的營養素外,其他針對膽汁鬱積症使用的藥物包括促進膽汁排泄的Ursodeoxycholic acid(UDCA)、Phenobarbital (Luminal),及可以減少血脂肪異常及膽汁吸附的Cholestyramine (Questran)等藥物,需視臨床症狀根據醫師的建議使用。

隨著醫學的進步,對包含膽道閉鎖等所引起的膽汁鬱積症病人,除了初步手術 與併發症處理的改善,已經有愈來愈多的病童存活下來。本文希望藉由對這類病人在營養評估與照顧方面水準的提昇,能改善他們的生活品質,預防營養素缺乏症於 未然,使更多病童能達到正常小朋友的生活品質;或是儘量達到換肝手術的標準,以進一步提高整體存活率,使「小黃瓜」們能重拾彩色的人生。


 
進行性肝內膽汁滯留簡介
台大醫院小兒部主治醫師 陳慧玲

很多人都知道,新生兒出現黃疸是很常見的情形,稱為 「生理性黃疸」,通常過了一兩周會自行痊癒。然而很少人知道,當黃疸持續超過2周以上,尤其滿月時還有明顯的黃疸時,就不可掉以輕心了,這時可能代表寶寶 的肝膽系統有嚴重的疾病。有許多先天及後天的疾病,會造成黃疸,必須儘早診治。

肝臟負責將身體的許多代謝物處理後,從膽道分泌出去,並進 入腸道,由糞便排出,有如一個功能超強的大型工廠,兼具生產有用物質、垃圾處理以及資源回收的功能,當這個工廠的排泄出口,也就是肝外的膽道系統不通時, 黃疸就愈來愈高,這就是「膽道閉鎖」症,「膽道閉鎖」症的寶寶必須接受葛西式手術,將肝臟與腸道接通,黃疸才能順利排出。除了膽道閉鎖外,肝內膽汁滯留 (或稱膽汁鬱積)也是造成嬰兒黃疸的一大原因。這種疾病一開始是不需要手術治療的,因為這是肝臟細胞本身的病變,並非膽管不通的問題。過去通常以”新生兒 肝炎”通稱,新生兒肝炎中約有一半是因巨細胞病毒(CMV)引起,除了巨細胞病毒感染外,有十數種先天性遺傳的代謝疾病都會造成類似的症狀。由於每一種單 一的疾病發生率都不高,診斷非常困難。過去對於這樣的病的原因所知不多,大眾對於這樣的疾病也從未聽過,使得父母家人非常憂慮。得到新生兒肝炎的寶寶,幸 運的有80%在六個月內會漸漸痊癒,但有些寶寶肝臟漸漸硬化,黃疸越來越嚴重,慢慢在一兩歲以後失去功能,或演變成慢性肝硬化,造成生長的遲緩,以及其他 種種併發症的發生,甚至有些家族內有不只一名以上的孩子因為黃疸而早夭,令許多家庭心痛。

近年由於醫學的進展及人類基因密碼逐漸破解,對 於這些遺傳性的黃疸病有了很大的突破,從1998年起陸續有五個以上的黃疸基因以及致病機轉被發現,使這些過去如同”孤兒”的病患出現一現曙光。從歐美及 阿拉伯國家的一些近親通婚的大家族中,發現有不少兒童的黃疸性肝病出現的情形,因此找到了這些重要的基因,這些病人由於基因的缺陷使肝細胞的膽汁排泄功能 出了問題,造成病變,以致於肝臟慢慢硬化或壞死,這一群的疾病,通稱為”進行性肝內膽汁滯留症”。

肝內膽汁滯留 (PFIC)目前分為三型,第一型與第二型大多在嬰兒期發病,在出生後幾個月內就出現症狀,症狀和新生兒肝炎類似; 一般來說,第一型的病理變化較輕微,黃疸會時高時低,隨著肝臟成熟黃疸有時也會比較好,但是慢慢的肝臟還是會纖維化,另外,體重會比較輕,也容易會有腹瀉 的症狀。第二型病理變化較為嚴重,肝細胞出現腫脹的情形,疾病進展的速度也更快,常常黃疸會持續的進行,肝臟和脾臟腫大。病情嚴重的程度有個人的差異,第 一型和第二型的肝內膽汁滯留最快可能在一、兩歲,最慢在一、二十歲就有可能需要換肝。第三型肝內膽汁滯留發生的時間稍晚,從幾個月到幾歲不等,症狀一開始 可能先是漸漸的肝脾腫大,肝功能上升,這時可能難以察覺症狀,到後來才出現黃疸的現象,最後肝臟也會硬化。以上三種肝內膽汁滯留,除了黃疸外,過多的血中 膽汁酸刺激到皮膚,也會有產生嚴重的搔癢,影響生活品質。

肝內膽汁滯留目前的治療方式可分為三種:第一是藥物治療,目前第一型及第三型的 肝內膽汁滯留之外,均以Urso最為有效,第二型對藥物的反應尚不明;第二是手術治療,把多餘的膽汁從體外或是從腸道排出可以減緩疾病進行的速度,可適用 在第一及第三型;第三是肝臟移植,當肝硬化或肝衰竭已經到非常嚴重的地步就必須進行肝臟移植手術,適用於所有類型的肝內膽汁滯留。

如何診 斷肝內膽汁滯留:目前診斷的方式初步可以抽血檢驗肝功能、膽汁酸濃度以,病理切片及電子顯微鏡作為診斷的參考,當這些臨床的症狀符合肝內膽汁滯留的疾病的 時後,臨床便可診斷為肝內膽汁滯留症。如果要進一步鑑定是哪一個基因的位置發生病變的話,那就必須作基因診斷,基因診斷可能需要取病人的肝臟、血液以及父 母親的血液作檢查。這些疾病是一種自體隱性的單基因疾病,也就是由單一基因的變異所造成的。通常,一個基因包含兩個對偶基因,各來自父母;如果來自父母雙 方都有一個對偶基因的突變的話,那就會造成疾病,但是父母本身由於仍有一個正常的基因,因此並不會發病。基因診斷是要花費許多時間、人力、財力的工作;所 需的時間也在三至六個月以上,但是仍然有三分之一左右的病人雖然臨床診斷是肝內膽汁滯留,但是並沒有目前已知這三種基因的變異,他的病因可能是其他已知或 是目前仍然未知的基因變異所造成。

當確定了某一個病人的基因突變點之後,由於他是單一基因造成的疾病,因此下一胎出現同樣疾病的機會是可能四分之一。藉由這個已知突變點,那下一胎就有可能作產前檢查;如果第一胎並未發現基因變異位置,那麼第二胎就無法作產前檢查,但也有可能他並非由這種單基因變異所造成,因此復發率也沒有這麼高。

目前世界上做肝內膽汁滯留基因診斷的醫學中心極少,而診斷所花的時間很長,台大醫院目前已引進的基因診斷技術及膽汁分析,建立本土的遺傳性黃疸疾病資料,使 台灣的病童能受惠於與國際同步的最先進醫療照顧。台灣的國情很少近親通婚,因此家族中過去有人有同樣疾病的機會很少,而每一個病童的突變點都不同,這也是 診斷困難的原因之一。

照顧肝內膽汁滯留的小朋友和其他慢性肝臟疾病,如膽道閉鎖兒是非常類似(請參考兒童肝膽問題Q&A一書), 一方面需要注意他們的營養,另外就是要避免過度搔癢而抓傷皮膚,再來就是要定期追蹤肝功能。對家長來說好的消息是,醫學研究時時都在進步,不斷的會有最新 的疾病知識以及治療方法出現;因此,密切與醫師配合,可以使病童的病情得到最好的控制。這些肝內膽汁滯留病童,需要長期的藥物及營養照顧,以及各種併發症 的預防與治療,當病情嚴重時,還需接受換肝手術,目前的活體換肝手術,成功率已達九成以上,對於這些過去診斷及治療都有困難的孩童,可說是一大福音。

國人近年由於肝炎防治觀念提昇,對成人的B型或C型肝炎都有廣泛的了解,但是對於兒童的肝病,尤其是這類膽汁滯留疾病仍然不太熟悉。當以下的警訊出現時,就 要注意孩了的肝臟是否出現問題:(1)1個月以上仍有黃疸,或任何年紀的孩子出現眼白泛黃的情形。(2)大便變白。(3)皮膚不明原因的發癢。(4)肝或 脾腫大。(5)家族中曾有人出現黃疸(例如母親在懷孕其黃疸或搔癢)。不論孩子的年紀大小,有這些現象出現時因儘速就醫,住院做詳盡的檢查,以免錯過治療 的時機。


 
『兒童肝膽疾病防治基金會講座特別演講』

此次兒童消化醫學會年會,於10月11、12日在台北馬偕醫院舉辦,由本基金會特別邀請到Suchy教授蒞臨演講,並與國內兒科醫師們交流

講題:PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS


進行性家族膽汁滯留症

演講者:Frederick J. Suchy, M.D., Professor and Chairman,

Department of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine,

New York, NY 10029, 美國肝臟學會會長

進行性家族性肝內膽汁滯留症 (Progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) 是一群導因於膽汁分泌缺陷而伴隨各種臨床表現的遺傳疾病,膽汁滯留通常起始於嬰兒期或兒童早期,除非可以得到適當的治療,否則會終生持續或不斷的復發。基 因的缺陷已經在三種型態的進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC)被確認。

第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 1)(Byler 氏症)的特徵是在出生後幾個月就有膽汁滯留性黃疸,吸收不良,及生長遲緩的現象。臨床上會出現嚴重的搔癢症,而且通常對一般的治療反應不佳,雖然實驗室檢查反映出嚴重的膽汁滯留,但γ-榖胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT)及膽固醇的數值通常是正常的. 肝硬化常在兒童早期出現,膽道分流通常可改善搔癢症及減緩肝病變的進行,在第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症的病人身上可找到FIC1基因的突變. 這個基因負責一種P型三磷酸腺苷酸酶 (P-type ATPase),此酶是將氨磷脂 (aminophospholipids) 從細胞膜外葉轉移到細胞膜內葉所必需的. FIC1在腸道及膽道表現量較多, 在肝細胞就比較少. FIC1並不是膽酸的運輸分子, 但FIC1的突變與膽鹽的大量減少有關,特別是疏水性的膽鹽chenodeoxycholic acid 及lithocholic acid. 良性復發性肝內膽汁滯留症(BRIC)也是相同基因突變所造成的,我們實驗室的初步研究結果認為缺乏FIC1會造成腸內的膽酸吸收過多及膽汁分泌的減少。

第二型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 2)是膽鹽排出幫浦(BSEP) 基因缺陷所引起的, 此基因與肝細胞小管膜上的膽酸運輸有關,在肝細胞內的膽鹽聚積會造成細胞的損傷,這個疾病在嬰兒期以膽汁滯留及巨細胞肝炎來表現,血清γ-榖胺醯基生肽轉 移酵素(γ-GT)是正常的, 會出現嚴重的搔癢症, 肝病變進展得比第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 1)還快,雖然表現型和基因型間無顯著關聯,但病人的搔癢症及肝病變在膽道分流手術後似乎會有所改善。

第三型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 3),嬰兒期開始出現進行性膽汁滯留, 但γ-榖胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT)會升高. 膽汁裡的磷脂質 (Phospholipid) 濃度會非常低. 肝臟切片顯示出門脈區擴大伴隨膽管的增生及栓塞., 最終會形成膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)。在這些病人身上發現MDR3基因的突變,此基因與肝細胞小管膜上的phosphatidylcholine運輸有關,因此膽管連續 暴露在疏水性的膽酸(hydrophobic bile acids)下,且膽酸的作用並沒有被磷脂質(Phospholipids)減弱. 會發生膽管的損害。以ursodeoxycholic acid來治療那些輕微突變而MDR3蛋白仍有部分活性的病人可能有效,與MDR3缺陷有關的疾病範疇還包括兒童較晚發生的膽汁滯留症,類似原發性膽道性 肝硬化或小管性原發性硬化膽管炎的成人膽管病變, 異接合子(heterozygotes)的懷孕期膽汁滯留,及肝內結石或膽結石症,在歐洲約有三分之一的病人有MDR3缺陷,在台灣僅有20%的高γ-榖 胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT) 進行性家族性肝內膽汁滯留症(PFIC)之嬰兒有

MDR3缺陷, 顯示可能有其他的基因缺陷存在。